Casa-se aos 22 anos com Diego Rivera, em 1929, um casamento tumultuado, visto que ambos tinham temperamentos fortes e casos extraconjugais. Kahlo, que era bissexual, teve um caso com Leon Trotski depois de separar-se de Diego. Rivera aceitava abertamente os relacionamentos de Kahlo com mulheres, mesmo eles sendo casados, mas não aceitava os casos da esposa com homens. Frida descobre que Rivera mantinha um relacionamento com sua irmã mais nova, Cristina, há muitos anos, o que revoltou Frida. Ela os flagra na cama e num ato de fúria corta todo o seu cabelo, que era bem grande, de frente ao espelho. Ela fez isso pois seu amor era tão grande por ele e tomou tanta raiva do marido que não conseguiu se vingar atacando ele e sim atacando a si mesma. Sua irmã teve 6 filhos com seu ex-marido e Frida nunca a perdoou. Após essa outra tragédia de sua vida, separa-se dele e vive novos amores com homens e mulheres, mas em 1940 une-se novamente a Diego, e o segundo casamento foi tão tempestuoso quanto o primeiro, marcado por brigas violentas. Uma curiosidade é que ao voltar para o marido, ela construiu uma casa igual a dele do lado da que eles tinham vivido. Essa casa era ligada por uma ponte e eles viviam como marido e mulher mas sem morarem juntos de novo, e se encontravam ou na casa dela ou na dele nas madrugadas. Durante o casamento, embora tenha engravidado mais de uma vez, nunca teve filhos, pois o acidente que a perfurou toda, comprometeu seu útero e deixou graves sequelas, que a impossibilitaram de levar uma gestação até o final, tendo tido diversos abortos.
Tentou diversas vezes o suicídio com facas e martelos, devido sua vida extremamente infeliz, já que ela viva sendo traída pelo marido e viviam brigando, mas não tinha coragem de se separar de vez dele, e também queria poder dar um filho a ele e nunca conseguiu. Mantinha seus casos por fora do casamento mas sentia falta era dele, e tinha que suportar outras mulheres armando confusão com ela por causa de Diego, que tinha muitas amantes.
Em 13 de julho de 1954, Frida Kahlo, que havia contraído uma forte pneumonia, foi encontrada morta. Seu atestado de óbito registra embolia pulmonar como a causa da morte. Mas não se descarta que ela tenha morrido de overdose, devido ao grande número de remédios que tomava, que pode ter sido acidental ou não. A última anotação em seu diário, que diz "Espero que minha partida seja feliz, e espero nunca mais regressar - Frida", permite a hipótese de suicídio.
Pesquisadores com base na autópsia de Frida acreditam que ela pode ter sido envenenada por uma das amantes de seu marido, que tinham raiva dela por ela ser a esposa.
Diego Rivera descreveu em sua auto-biografia que o dia da morte de Frida foi o mais trágico de sua vida.
Quatro anos após a sua morte, sua casa familiar conhecida como "Casa Azul" transforma-se no Museu Frida Kahlo. Frida Kahlo, reconhecida tanto por sua obra quanto por sua vida pessoal, ganha retrospectiva de suas obras, com objetos e documentos inéditos, além de fotografias, desenhos, vestidos e livros.
